İlaç Onayı: Pazara Sunuluncaya Kadar Tüm Adımlar

“Hedef” aranıyor

Yeni maddelerle testler yapılmadan önce bile araştırmacılar, aradıkları maddenin hangi özelliklere sahip olduğunu veya vücutta hangi reaksiyonu tetiklemesi gerektiğini değerlendiriyor. Bu, örneğin kan basıncının düşmesi, belirli bir haberci maddenin bloke edilmesi veya bir hormonun salınması olabilir.

Araştırmacılar uygun bir "hedef", yani hastalık sürecinde aktif bir maddenin uygulanabileceği ve dolayısıyla hastalık süreci üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceği bir saldırı noktası arıyorlar. Çoğu durumda hedef bir enzim veya bir reseptördür (hormonlar veya diğer haberci maddeler için hücrelere kenetlenme bölgesi). Bazen hastada belli bir madde de eksik kalır. Bu durumda aranan ilacın bu eksikliği gidermeye yönelik olduğu hemen anlaşılıyor. İyi bilinen bir örnek diyabette insülindir.

Aktif maddeyi arayın

Test maddeleri genellikle kimyasal olarak, yani sentetik olarak üretilir. Ancak bir süredir genetiği değiştirilmiş maddeler de önem kazanıyor. Genetiği değiştirilmiş hücreler (bazı bakteriler gibi) kullanılarak elde edilirler ve biyofarmasötiklerin (biyolojik ilaçlar) temelini oluştururlar.

Optimizasyon

Çoğu durumda, bulunan "isabetlerin" yine de optimize edilmesi gerekir. Bazen örneğin bir maddenin etkisi, yapısı biraz değiştirilerek artırılabilir. Bu deneylerde bilim insanları sıklıkla, kimyasal bir değişimin madde üzerindeki etkisini önceden tahmin etmek için kullanılabilecek bilgisayar simülasyonları ile çalışırlar. Tahmin iyiyse madde gerçek hayata, yani laboratuvara uyarlanır. Daha sonra hedef üzerindeki etkisi tekrar incelenir.

Bu şekilde araştırmacılar, genellikle birkaç yıl süren yeni bir aktif maddeyi yavaş yavaş geliştiriyorlar. En iyi senaryoda, sonunda maddenin bir sonraki adıma hazır olduğu noktaya ulaşıyorlar: Patent için tescil ediliyor ve ardından sözde ilaç adayı olarak klinik öncesi çalışmalara tabi tutuluyor.

Preklinik çalışmalar

  • Nasıl emilir?
  • Vücutta nasıl dağılır?
  • Hangi tepkileri tetikliyor?
  • Metabolize mi oluyor yoksa parçalanıyor mu?
  • Atılır mı?

İkinci olarak bilim insanları, maddenin hedef üzerinde tam olarak nasıl bir etki yarattığını, bunun ne kadar sürdüğünü ve hangi dozun gerekli olduğunu araştırıyor.

Ancak her şeyden önce klinik öncesi çalışmalar, ilaç adayının toksisitesi hakkındaki soruların yanıtlanmasına hizmet eder. Madde zehirli midir? Kansere neden olabilir mi? Genleri değiştirme yeteneği var mı? Embriyoya veya fetüse zarar verebilir mi?

Birçok ilaç adayı toksisite testlerinde başarısız oluyor. Yalnızca tüm güvenlik testlerini geçen maddelerin, insanlar üzerindeki çalışmalarla (klinik araştırmalar) bir sonraki geliştirme aşamasına girmesine izin veriliyor.

Mümkün olduğunda, test tüplerinde, örneğin hücre kültürleri, hücre parçaları veya izole edilmiş insan organları üzerinde klinik öncesi testler gerçekleştirilir. Ancak bazı sorular ancak canlı bir organizmanın tamamı üzerinde yapılan testlerle açıklığa kavuşturulabilir ve bu da hayvan deneyleri gerektirir.

Klinik çalışmalar

Klinik çalışmalarda ilaç adayı ilk kez insanlar üzerinde test ediliyor. Birbiri üzerine inşa edilen üç çalışma aşaması arasında bir ayrım yapılır:

  • Aşama I: İlaç adayı az sayıda sağlıklı gönüllü (test denekleri) üzerinde test edilir.
  • Aşama III: Testler artık çok sayıda hasta üzerinde gerçekleştiriliyor.

Her çalışma aşaması, yetkili makamlar tarafından önceden onaylanmalıdır: Bir yandan, ilaca bağlı olarak Federal İlaç ve Tıbbi Cihazlar Enstitüsü (BfArM) veya Paul Ehrlich Enstitüsü (PEI) gibi sorumlu ulusal makamlar da buna dahildir. aday. İkinci olarak, her klinik araştırma (doktorlar, avukatlar, ilahiyatçılar ve sıradan kişilerden oluşan) bir etik kurulunun onayını gerektirir. Bu prosedür, özellikle deney katılımcıları için mümkün olan en iyi korumayı sağlamayı amaçlamaktadır.

İlaç adayını geliştiren ilaç üreticisi klinik araştırmaları kendisi yürütebilir. Veya bunun için bir “Klinik Araştırma Organizasyonu” (CRO) görevlendirebilir. Bu, klinik araştırmaların yürütülmesinde uzmanlaşmış bir şirkettir.

Faz I çalışmaları

Aşama I'deki test denekleri genellikle katılmaya gönüllü olan 60 ila 80 sağlıklı yetişkindir. Çalışmaya katılanlar tam olarak bilgilendirildikten ve onamları alındıktan sonra, onlara başlangıçta sadece az miktarda etkin madde uygulanır.

Tablet mi, şırınga mı yoksa merhem mi?

Aşama I başarıyla tamamlandığında, galenikler devreye giriyor: bilim adamları artık aktif bileşen için en uygun "paketleme" üzerinde çalışıyorlar - tablet, kapsül, fitil, şırınga veya infüzyon şeklinde mi uygulanması gerekiyor? damar?

Bu sorunun cevabı çok önemlidir: Uygulama şekli, aktif maddenin vücuttaki görevini ne kadar güvenilir, ne kadar hızlı ve ne kadar süreyle yerine getirebileceği üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Ayrıca olası yan etkilerin türünü ve gücünü de etkiler. Örneğin, bazı aktif bileşenler, vücuda gastrointestinal sistem yoluyla tablet şeklinde girmelerine kıyasla enjeksiyon olarak çok daha iyi tolere edilir.

Galenicianlar ayrıca yeni preparasyona eklenip eklenmeyeceğini ve hangi yardımcı maddelerin eklenmesi gerektiğini de kontrol ederler. Örneğin bu, ilacın tadını iyileştiren veya taşıyıcı veya koruyucu görevi gören bir şey olabilir.

Yeni bir aktif madde ve uygun yardımcı maddeler için doğru "ambalaj" arayışı hakkında daha fazla bilgiyi Galenics - tıbbi ürünlerin imalatı makalesinde okuyabilirsiniz.

Faz II ve Faz III çalışmaları

Faz I'deki sağlıklı gönüllülerden sonra, Faz II'den itibaren ilaç adayını test etme sırası hastalara gelir:

  • Aşama III: Burada, Aşama II'dekinin aynısı, yalnızca çok daha fazla hasta (birkaç bin) üzerinde test edilmektedir. Ayrıca diğer ilaçlarla olası etkileşimlere de dikkat ediliyor.

Her iki aşamada da farklı tedaviler birbiriyle karşılaştırılır: Hastaların yalnızca bir kısmı yeni ilacı alır, geri kalanı ya olağan ya da geleneksel standart ilacı ya da plasebo (yeni ilaca tamamen benzeyen ancak hiçbir aktif madde içermeyen bir ilaç) alır. (plasebo). Kural olarak ne hasta ne de tedaviyi yapan doktor kimin ne aldığını bilmez. Bu tür "çift-kör çalışmalar", doktorların ve hastaların umutlarının, korkularının veya şüpheci tutumlarının tedavi sonucunu etkilemesini önlemeyi amaçlamaktadır.

Onay verilmesi

Yeni bir ilaç, öngörülen tüm çalışma ve testlerden geçmiş olsa bile bu şekilde satılamaz. Bunu yapmak için ilaç firmasının öncelikle yetkili makamdan pazarlama izni için başvurması gerekir (aşağıya bakınız: Onay seçenekleri). Bu otorite tüm çalışma sonuçlarını dikkatle inceler ve ardından en iyi senaryoda üreticiye yeni ilacı piyasaya sürme izni verir.

Faz IV

Gerekirse düzenleyici otorite, üreticinin kullanma talimatında yeni keşfedilen bu yan etkilere dikkat çekmesini talep eder. Ancak kullanım konusunda kısıtlamalar da getirebilir: Örneğin böbrek bölgesinde nadir fakat ciddi yan etkiler tespit edilirse otorite, ilacın mevcut böbrek hastalığı olan kişilerde artık kullanılamayacağına karar verebilir.

Aşırı durumlarda, zamanla kabul edilemez risklerin tespit edilmesi durumunda yetkililer bir ilacın onayını tamamen geri çekebilir. Ancak bazen üretici bu tür bir preparatı gönüllü olarak piyasadan çeker.

Doktorlar ayrıca yeni ilacın hastalarının günlük kullanımında kendini nasıl kanıtladığını protokollere kaydediyor. Üretici, bu tür gözlemsel çalışmaların sonuçlarını, örneğin preparatın dozajını veya dozaj formunu geliştirmek için kullanır.

Bazen günlük pratikte aktif bileşenin diğer hastalıklara karşı da yardımcı olduğu ortaya çıkıyor. Üretici daha sonra genellikle yeni faz II ve III çalışmaları ile bu yönde daha fazla araştırma yürütür. Başarılı olması durumunda üretici bu yeni endikasyon için onay başvurusunda da bulunabilir.

Onay seçenekleri

Prensip olarak bir ilaç şirketi, yeni bir ilacın tüm AB için veya yalnızca tek bir üye devlet için pazarlama izni başvurusunda bulunabilir:

Pazarlama izni başvuruları doğrudan Avrupa İlaç Ajansı'na (EMA) yapılır. AB üye devletlerinin düzenleyici otoriteleri de müteakip incelemeye katılmaktadır. Başvurunun onaylanması durumunda ürün AB'nin herhangi bir yerinde satılabilecek. Bu onay prosedürü ortalama bir buçuk yıl sürmekte ve bazı tıbbi ürünler için (örneğin biyoteknolojik olarak üretilen preparatlar ve yeni aktif içerikli kanser ilaçları için) zorunludur.

Ulusal izin prosedürü

İzin başvurusu ulusal makamlara ve dolayısıyla yalnızca ilgili ülkede yapılır. Almanya'da Federal İlaç ve Tıbbi Cihaz Enstitüsü (BfArM) ve Paul Ehrlich Enstitüsü (PEI) bundan sorumludur. BfArM, insan kullanımına yönelik tıbbi ürünlerin çoğunluğundan, serumlar için PEI'den, aşılardan, test alerjenlerinden, test serumlarından ve test antijenlerinden, kan ve kan ürünlerinden, gen terapisi ve hücre terapisine yönelik dokular ve tıbbi ürünlerden sorumludur.

Birçok AB ülkesinde ilaç ruhsatı

Ayrıca, bir ilaç firmasının birden fazla AB ülkesinde pazarlama izni almak istemesi durumunda iki seçenek daha bulunmaktadır:

  • Karşılıklı tanıma prosedürü: Avrupa Ekonomik Alanı'ndaki bir ülkede bir ilaç için halihazırda ulusal bir pazarlama izni mevcutsa, bu, diğer üye ülkeler tarafından "Karşılıklı Tanıma Prosedürü"nün (MRP) bir parçası olarak tanınabilir.

Yeni bir ilacın pazarlama iznine başvurmak ilaç firmaları için oldukça pahalıdır. Örneğin, tamamen yeni bir aktif madde için bir pazarlama izni başvurusunun EMA'da işleme alınması en basit durumda yaklaşık 260,000 Euro'ya mal oluyor.

Standart yetkilendirme

Bazı ilaçlar standart pazarlama izni yoluyla satışa sunulmaktadır: Bunlar yeni geliştirilen preparatlar olmayıp, üretimi yasa koyucu tarafından belirlenen belirli monografilere dayanan ilaçlardır. Ayrıca bu tıbbi ürünlerin insanlar veya hayvanlar için risk oluşturmaması gerekmektedir. Bir monografide (örneğin 250 mg parasetamol fitiller için), söz konusu preparatın bileşimi ve dozajı, uygulama alanı gibi kesin olarak tanımlanır.

Örneğin eczacılar ayrıca ilgili farmakope monografisindeki talimatlara göre bir salin solüsyonu hazırlayıp daha sonra satabilirler. Ancak böyle bir standart yetkilendirmenin kullanımını düzenleyici otoriteye ve yetkili devlet otoritesine beyan etmeleri gerekmektedir.

Tıbbi ürün ruhsatlandırması için diğer yollar

Geleneksel izin prosedürüne ek olarak AB, yeni bir tıbbi ürünün normalden daha erken piyasaya sunulmasına yönelik seçenekler de sunmaktadır. Bunlar sadece hızlı yetkilendirmeler değil. Aksine, geleneksel ilaç onayı olmasa bile hastaların aktif maddelerden faydalanabilmesini sağlamanın çeşitli yolları vardır. Uzmanlar sözde uyarlanabilir yollardan bahsediyor:

Zorluk programları (şefkatli kullanım)

Burada çok spesifik hastalar, aslında halen klinik denemelerden geçen ilaçları alıyor. Ön koşul, başka bir tedavi seçeneğinin bulunmaması ve hastanın bu ilaçla ilgili bir çalışmaya katılamamasıdır. Bu muafiyetler her hasta için ayrı ayrı uygulanmalıdır.

Koşullu onay (koşullu onay)

  • Şartlı pazarlama izninin süresi sınırlıdır.
  • Üretici, düzenli bir pazarlama izni için gereken eksik kanıtları sağlamalıdır.

Örneğin pandemilerde, bulaşıcı hastalığa karşı uygun bir ilacın hızlı bir şekilde temin edilmesi amacıyla şartlı onay kullanılıyor.

İstisnai durumlarda ilaç onayı (istisnai durumlarda onay)

Bu özel prosedür örneğin nadir hastalıklar için kullanılıyor. Çok az sayıda hasta olduğundan ilaç şirketinin test için gerekli olan miktarda veriyi sunması mümkün değildir. Ancak bu tür ilaç onaylarında üreticinin genellikle yeni veri ve bulguların mevcut olup olmadığını yıllık olarak kontrol etmesi gerekir.

Hızlandırılmış ilaç onayı (hızlandırılmış değerlendirme)

Burada onay belgeleri, sorumlu EMA komitesi tarafından normal 150 gün yerine 210 gün içinde daha hızlı bir şekilde inceleniyor ve değerlendiriliyor. Henüz uygun şekilde tedavi edilmemiş bir hastalık için umut verici bir aktif madde varsa bu yol mümkün.

Öncelikli ilaçlar (PRIME)

Yuvarlanma incelemesi

Acilen ihtiyaç duyulan tıbbi ürünler ve aşılar söz konusu olduğunda EMA, daha önce de belirtildiği gibi, aktif maddeleri “şartlı olarak” onaylayabilir veya nihai onaydan önce erken bir aşamada üreticilerle birlikte çalışabilir. Önemli durumlarda, sürekli inceleme prosedürü adı verilen prosedür bu onaylardan önce başlar. Uzmanlar, üreticinin diğer tüm ilgili belgeleri onaya sunmadan önce mevcut verileri değerlendirir. Ayrıca daha sonraki çalışmalardan ortaya çıkan tüm yeni sonuçları sürekli olarak gözden geçirirler.

Örneğin EMA, koronavirüs pandemisi sırasında viral ilaç Remdesivir'in koşullu onayı için sürekli inceleme prosedürünü kullandı. Uzmanlar, koronavirüs aşılarına yönelik onay sürecinin bir parçası olarak halihazırda mevcut olan ve devam eden III. Aşama denemeleri sırasında elde edilen sonuçları da inceledi.

Çocuklar için ilaçlar

Yeni ilaçlar genellikle piyasaya sürülmesine izin verilmeden önce birçok araştırmadan geçer. Ancak araştırmalarda uzun süredir daha az ilgi gören bir hasta grubu var: Çocuklar ve ergenler. Küçüklerin tedavisi için yetişkinler üzerinde test edilen bir ilacın dozajı genellikle azaltıldı.

Reşit olmayanlar üzerinde yapılan onay testleri anlamlıdır çünkü çocukların ve ergenlerin vücutları genellikle bir ilaca yetişkinlerden farklı tepki verir. Bu nedenle etkinlik ve tolere edilebilirlik farklı olabilir. Bu nedenle dozajın genellikle reşit olmayanlar için ayarlanması gerekir. Çoğu durumda, çocuklara yönelik ilaçlar için farklı bir dozaj formu da gereklidir; örneğin yetişkin hastaların aldığı büyük tabletler yerine damlalar veya toz.

Bitkisel ilaçlar

Yeni bitkisel ilaçlar (fitoterapötikler) geliştirirken, klinik çalışmalar şeklinde gerekli olan etkinliğin kanıtlanması zordur:

Kimyasal ilaçlar genellikle bir veya ikiden fazla saf madde içermezken, her bitki aktif bileşenlerin bir karışımını üretir. Çoğu durumda bu karışım bitkinin farklı kısımlarında da değişiklik gösterir. Örneğin ısırgan otu böbreklere etki ederken ısırgan otu kökü prostatın hormon metabolizmasına etki eder. Ek olarak, aktif bileşenlerin bu karışımları, bitkinin kökenine ve hazırlanışına bağlı olarak büyük ölçüde farklılık gösterir ve bu da bunların etkinliğini etkiler.

E Komisyonunun monografları 1994 yılından bu yana güncellenmediğinden, bunun yerine Bitkisel Tıbbi Ürünler Komitesinin (HMPC) monografları kullanılmaktadır. Bu, Avrupa İlaç Ajansı'nın bitkisel tıbbi ürünlerden sorumlu komitesidir. Bu tür tıbbi ürünlerin bilimsel değerlendirmesinden sorumludur.

Geleneksel bitkisel tıbbi ürünleri modern bitkisel tıbbi ürünlerden ayırmak gerekir: Burada ruhsat yerine tescil gerekmektedir. Bir sonraki bölümde bununla ilgili daha fazla bilgi vereceğiz.

Yetki yerine kayıt

Homeopatik preparatlar gibi geleneksel bitkisel tıbbi ürünler, “özel tedavi endikasyonu” olarak pazarlama izni alma zorunluluğundan muaftır. Bunun yerine kayıt olmaları gerekiyor:

“Normal” tıbbi ürünlerin ruhsatlandırılmasında olduğu gibi, homeopatik veya geleneksel bitkisel tıbbi ürünün güvenliğinin ve uygun farmasötik kalitesinin kanıtının sunulması gerekmektedir.

Öte yandan, homeopatik veya geleneksel bitkisel ilaçların bir firma tarafından satılması için, geleneksel ilaç onayının gerektirdiği etkinliği kanıtlayacak klinik çalışmalara gerek yoktur.

Geleneksel tıpta kullanılan geleneksel ilaçların aksine, alternatif tedaviler genellikle kapsamlı bilimsel etkinlik kanıtlarından yoksundur, özellikle de karmaşık bir ilaç onay prosedürü gerekmediğinden.